Внимание, гепатотоксичный препарат!

Проблема лекарственной гепатотоксичности

Под ЛПП понимают повреждение печени под действием лекарственных препаратов — как химических молекул, так и биологических агентов, фитопрепаратов, диетических и биологических добавок. Повреждение развивается в период в среднем от 5 до 90 дней от начала приема [3].

ЛПП составляют около 10% всех побочных реакций, связанных с фармакотерапией. По данным американских исследователей, 2-5% случаев желтухи и 50% всех случаев печеночной недостаточности обусловлены действием лекарственных препаратов [4]. Согласно одному из масштабных популяционных исследований, общая годовая заболеваемость ЛПП составила 19,1 случаев на 100 000 человек (95% ДИ 1,54–23,3) [5]. Есть и отечественная статистика: в России острые медикаментозные поражения печени выявляются у 3-5% госпитализированных пациентов [4].

В последние годы проблема ЛПП становится особенно актуальной. Так, в Японии за последние три десятилетия зафиксировано 11-кратное увеличение случаев гепатотоксичности [2]. В мире фиксируется рост числа лекарственных поражений печени, связанный как с применением хорошо известных препаратов, так и с расширением фармацевтического рынка. Нельзя не учитывать повышение популярности биологически активных добавок к пище и растительных средств, которые формально не являются лекарственными препаратами, однако позиционируются в качестве средств, применяющихся при широком спектре заболеваний.

Потенциальная опасность биодобавок определяется несколькими факторами:

• многокомпонентный состав, который в некоторых случаях не позволяет вычленить конкретную субстанцию, ответственную за развитие побочной реакции
• отсутствие строгого контроля за нежелательными эффектами — известно, что биодобавки могут проходить только токсикологическую экспертизу
• возможность приобретения добавок без рекомендации врача и агрессивная реклама в СМИ.

Вместе с тем опасность в отношении развития повреждений печени могут представлять и лекарственные препараты, которые прошли все исследования.

Общая смертность при медикаментозном поражении печени составляет 5-11,9%, при этом диагноз лекарственной гепатотоксичности ставится только в половине случаев [4].

Следует помнить, что при применении более 40 лекарственных препаратов описано развитие фульминантной печеночной недостаточности, которая развивается внезапно у практически здоровых пациентов [4].

Патогенез лекарственного поражения печени

Патогенез ЛПП связан с механизмом биотрансформации лекарственного препарата. Можно выделить три варианта развития состояния.

1. Прямые гепатотоксические эффекты, обусловлены нарушением реакций окисления и гидроксилирования с образованием активных промежуточных метаболитов. Это происходит в результате изменений ферментов семейства цитохромов Р450, в том числе генетически детерменированных [2].
2. Нарушение конъюгации метаболитов с глутатионом, сульфатом и глюкуронидом, ассоциированное с блокировкой образования нетоксичных гидрофильных соединений и выведения их в кровь и желчь. На каждом из этих этапов могут подключаться механизмы воспаления с активацией каспаз, повреждением внутренних структур митохондрий и лизосом. В последнем случае развиваются лекарственно-индуцированные липидозы и стеатозы [2].
3. Блокада ферментов дыхательной цепи, что приводит к снижению выработки АТФ, изменению метаболизма жирных кислот и инициированию различных вариантов стеатоза [2].

Кто в группе риска?

Этот вопрос особенно актуален для практикующего врача: кто он, пациент, у которого с большей степенью вероятности может развиваться лекарственное повреждение печени?

Выделяют несколько групп риска [6].

Факторы риска лекарственных поражений печени [6]

Отдельно стоит учитывать факторы, которые связаны с развитием идиосинкразического поражения печени. Напомним – оно может быть уникальным для каждого пациента, что, безусловно, представляет серьезную проблему для практикующего врача, поскольку предсказать подобную реакцию очень сложно.

Факторы, которые предрасполагают к идиосинкразическому лекарственному поражению печени [7]

связанные с состоянием пациента

• возраст
• пол
• беременность
• истощение
• ожирение
• сахарный диабет
• сопутствующие заболевания, в том числе заболевания печени
• лекарственное поражение печени в анамнезе

внешние факторы

• курение
• употребление алкоголя
• инфекционные и воспалительные заболевания

факторы, связанные с фармакотерапией

• суточная дозировка
• особенности обмена веществ
• классовые эффекты и перекрестная сенсибилизация
• лекарственные взаимодействия
• полипрагмазия

Препараты, которые связаны с идиосинкразическим ЛПП8:

• амоксициллин-клавуланат
• диклофенак
• азатиоприн
• нитрофурантоин
• изониазид и комбинированная противотуберкулезная терапия
• трициклические антидепрессанты
• инфликсимаб
• триметоприм-сульфаметоксазол
• макролиды
• миноциклин
• ибупрофен
• хлоропромазин

Вспомнить поименно

Препаратом, который наиболее часто вызывает ЛПП, признан амоксициллин/клавуланат [5]. Наиболее опасными в отношении потенциальной гепатотоксичности с развитием острой печеночной недостаточности считаются противотуберкулезные препараты группы изониазида, сульфаниламиды и нитрофурантоин [5].

У большинства пациентов с подозрением на ЛПП поражение классифицируется как гепатоцеллюлярное, холестатическое или смешанное, причем конкретные препараты могут вызывать определенный тип патологии [9].

Тип поражения печени на фоне фармакотерапии [9]

• гепатоцеллюлярное ЛПП

аланинаминотрансфераза (или аспартатаминотрансфераза) в отдельности повышаются в ≥5 раз верхней границы нормы

парацетамол, диклофенак, дисульфирам, эфавиренз, фенофибрат, изониазид, ламотриджин, миноциклин, невирапин, нитрофурантоин, пиразинамид, рифампицин, сульфаниламиды

• холестатическое ЛПП

щелочная фосфатаза в ≥2 раза больше верхней границы нормы

амоксициллин-клавуланат, андрогены, цефалоспорины, хлорпромазин, эритромицин, флуклоксациллин, пероральные контрацептивы, пенициллины, тербинафин, сульфаниламиды

• смешанное ЛПП

отношение печеночных показателей к верхней границе нормы в >2 но < 5 раз

карбамазепин, ламотриджин, фенитоин, сульфаниламиды

• аутоиммуноподобный гепатит

острое или хроническое ЛПП с серологическими и/или гистологическими маркерами идиопатического аутоиммунного гепатита

адалимумаб, метилдопа, диклофенак, растительные биодобавки, инфликсимаб, миноциклин, нитрофурантоин, статины

• поражение печени на фоне приема ингибиторов иммунных контрольных точек

дарволумаб, ипилимумаб, ниволумаб, пембролизумаб

• лекарственные реакции с эозинофилией и системными симптомами

аллопуринол, карбамазепин, ламотриджин, фенитоин, сульфаниламиды

• лекарственно-индуцированная жировая болезнь печени

амиодарон, 5-фторурацил, иринотекан, метотрексат, тамоксифен

• острая жировая дистрофия печени — быстрое поражение с обширным микровезикулярным стеатозом

амиодарон, ставудин

• узловая регенеративная гиперплазия печени

азатиоприн, бусульфан, оксалиплатин, блеомицин

• синдром исчезновения желчных протоков(дуктопенический синдром)

амоксициллин-клавуланат, азатиоприн, карбамазепин, хлорпромазин, триметоприм-сульфаметоксазол, эритромицин, фенитоин, тербинафин

• вторичный склерозирующий холангит

амиодарон, амоксициллин-клавуланат, аторвастатин, инфликсимаб, 6-меркаптопурин, венлафаксин

• пелиоз печени

анаболические стероиды, пероральные контрацептивы, витамин А

• гепатоцеллюлярная карцинома или аденома

противозачаточные стероиды, даназол, андрогены

Вместо заключения

Несмотря на то, что предупреждение лекарственных поражений печени остается сложной задачей, клиницист, опираясь на факторы риска, анамнез, фармакотерапию определенными препаратами, может выделить пациентов высокого риска, у которых вероятность гепатотоксических реакций наиболее велика. В такой ситуации имеет смысл рассмотреть вероятность параллельного приема гепатопротекторов, которые поддерживают функцию печени [10].